A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Only variable references should be returned by reference

Filename: core/Common.php

Line Number: 257

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: core/Security.php

Line Number: 188

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: libraries/Session.php

Line Number: 672

BIO Magazine - Το σύνδρομο «Χρούσος» και η θεραπευτική προσέγγιση Δεκέμβριος 2015
Δεκέμβριος 2015 No38

BIO Health

Το σύνδρομο «Χρούσος» και η θεραπευτική προσέγγιση
Το σύνδρομο «Χρούσος» και η θεραπευτική προσέγγιση

Το σύνδρομο «Χρούσος» και η θεραπευτική προσέγγιση

Το σύνδρομο «Χρούσος» ή Πρωτοπαθής Γενικευμένη Αντίσταση στα Γλυκοκορτικοειδή είναι μια σπάνια πάθηση, η οποία χαρακτηρίζεται από μερική, γενικευμένη αντίσταση των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. Το κλινικό φάσμα της νόσου είναι ευρύ και κυμαίνεται από ασυμπτωματικές μέχρι σοβαρές περιπτώσεις υπερανδρογονισμού και υπέρτασης. Το σύνδρομο «Χρούσος» οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR, NR3C1), οι οποίες διαταράσσουν τη φυσιολογική σηματοδότηση των γλυκοκορτικοειδών, ελαττώνοντας την ευαισθησία των ιστών στις ορμόνες αυτές. Η παράλληλη πρόοδος της μοριακής και δομικής βιολογίας έχει συμβάλλει καθοριστικά στη διαλεύκανση των μοριακών μηχανισμών δράσης των μεταλλαγμένων υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών. Στο άρθρο που ακολουθεί παρουσιάζονται, από την Καθηγήτρια Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας Ευαγγελία Χαρμανδάρη και το Δρ Νικόλα Νικολαΐδη, οι δράσεις των γλυκοκορτικοειδών στον ανθρώπινο οργανισμό όπως και η κλινική εικόνα, η μοριακή βάση, η διαγνωστική προσέγγιση και η θεραπεία του συνδρόμου «Χρούσος».

 

Μοριακοί μηχανισμοί δράσης των γλυκοκορτικοειδών στον ανθρώπινο οργανισμό

Τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν στεροειδείς ορμόνες, οι οποίες συντίθενται στο φλοιό των επινεφριδίων υπό τον έλεγχο του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Οι ορμόνες αυτές ρυθμίζουν ένα ευρύ φάσμα φυσιολογικών λειτουργιών, όπως την αύξηση, την αναπαραγωγή, τον μεταβολισμό, τις λειτουργίες του ανοσοποιητικού συστήματος, του κεντρικού νευρικού συστήματος και του καρδιαγγειακού συστήματος, διαδραματίζοντας σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση (εσωτερική ισορροπία) του ανθρώπινου οργανισμού (1-3). Σε φαρμακολογικές δόσεις, τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν ισχυρά αντιφλεγμονώδη/ανοσοκατασταλτικά/αποπτωτικά σκευάσματα που χορηγούνται για τη θεραπεία φλεγμονωδών, αλλεργικών, αυτοάνοσων και λεμφοϋπερπλαστικών ασθενειών (4).

Σε κυτταρικό επίπεδο, τα γλυκοκορτικοειδή σηματοδοτούν μέσω του οικείου υποδοχέα τους (hGR, human glucocorticoid receptor), ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μεταγραφικός παράγοντας (5). Στον άνθρωπο, το γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (NR3C1) εδράζεται στο χρωμόσωμα 5 και αποτελείται από 10 εξόνια. Οι δύο κύριες πρωτεϊνικές ισομορφές του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο hGRα και ο hGRβ, προκύπτουν από την εναλλακτική χρήση του εξονίου 9. Επιπλέον, οι οκτώ εναλλακτικές θέσεις έναρξης της μετάφρασης του mRNA του hGRα μπορούν να δώσουν γένεση σε οκτώ διαφορετικές ισομορφές του hGRα και ενδεχομένως σε οκτώ διαφορετικές ισομορφές για τον hGRβ, οι οποίες μπορούν να σχηματίζουν μεταξύ τους διμερή (ομο- ή ετερο-διμερή) προκειμένου να μεταγάγουν το σήμα των γλυκοκορτικοειδών στο κύτταρο (6, 7).


Εικόνα 1: Άξονας μεταγωγής σήματος των γλυκοκορτικοειδών. DRIP/TRAP: vitamin D receptor-interacting protein/thyroid hormone receptor-associated protein complex; FKBP: immunophilins; GR: glucocorticoid receptor; HSPs: heat shock proteins; p160: nuclear receptor coactivators p160; SWI/SNF: switching/sucrose non-fermenting complex.

 

Στο κύτταρο-στόχος, ο hGRα εντοπίζεται κυρίως στο κυτταρόπλασμα ως μέλος ενός πολυπρωτεϊνικού συμπλέγματος που αποτελείται από συνοδές πρωτεΐνες θερμικού shock (HSPs, heat shock proteins) και ανοσοφυλλίνες (Εικόνα 1) (5, 7). Κατά την σύνδεσή του με την ορμόνη, ο υποδοχέας αλλάζει στερεοδομή, αποδεσμεύεται από τις λοιπές πρωτεΐνες και μεταναστεύει στον πυρήνα, όπου προσδένεται στο DNA γονιδίων-στόχων ρυθμίζοντας την έκφρασή τους θετικά ή αρνητικά (Εικόνα 1). Εναλλακτικά, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας μπορεί να τροποποιήσει τη γονιδιακή έκφραση ανεξάρτητα από την πρόσδεσή του στο DNA, αλληλεπιδρώντας με άλλους μεταγραφικούς παράγοντες, όπως η ενεργοποιητική πρωτεΐνη-1 (AP-1, activator protein-1), ο πυρηνικός παράγοντας κΒ (NF-κΒ, nuclear factor-κΒ) και οι μεταγωγείς σήματος και ενεργοποιητές της μεταγραφής (STATs, signal transducers and activators of transduction) (5, 7). Η γνώση των αλληλεπιδράσεων αυτών είναι σημαντική στην κλινική πράξη, δεδομένου ότι ορισμένες αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις  των γλυκοκορτικοειδών αποδίδονται στην ανασταλτική δράση του ενεργοποιημένου hGRα επί της μεταγραφικής ενεργότητας του NF-κB και της AP-1, δύο μεταγραφικών παραγόντων που συμμετέχουν ενεργά στον μοριακό καταρράκτη της φλεγμονής (5).

 

Σύνδρομο «Χρούσος»: Διαταραχή της ομοιόστασης λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο NR3C1

Όλα τα ομοιοστατικά συστήματα επιτυγχάνουν βέλτιστη ομοιοστατική λειτουργία στο μέσο της ομοιοστατικής τους ενεργότητας. Όταν ένα ομοιστατικό σύστημα υπερλειτουργεί ή υπολειτουργεί οδηγεί σε αλλόσταση ή κακόσταση (8). Στην περίπτωση της σηματοδότησης των γλυκοκορτικοειδών, μεταβολές σε έναν ή περισσότερους μοριακούς μηχανισμούς της δράσης του hGRα μπορούν να οδηγήσουν σε μεταβολή της ευαισθησίας των ιστών στις ορμόνες αυτές, η οποία μπορεί να έχει την μορφή της ‘αντίστασης’ ή της ‘υπερευαισθησίας’. Μια τέτοια πάθηση, την οποία έχουμε διερευνήσει εκτενώς και μελετήσει τις τελευταίες τρείς δεκαετίες είναι η Πρωτοπαθής Γενικευμένη Αντίσταση στα Γλυκοκορτικοειδή ή σύνδρομο «Χρούσος», ονομασία που δόθηκε προς τιμήν του Καθηγητή κυρίου Γεώργιου Π. Χρούσου, ο οποίος πρωτοπεριέγραψε το σύνδρομο αυτό και εντόπισε τη μοριακή του βάση (9-15).

Το σύνδρομο «Χρούσος» είναι μια σπάνια πάθηση, η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. Οι ασθενείς με σύνδρομο «Χρούσος» παρουσιάζουν αντισταθμιστικά αυξημένες συγκεντρώσεις κορτιζόλης και φλοιοεπινεφριδιοτρόπου ορμόνης (ACTH, adrenocorticotropic hormone) στο αίμα, διατηρούν τον κιρκάδιο ρυθμό και φυσιολογική απόκριση στο στρες, ενώ εμφανίζουν αντίσταση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων σε καταστολή από δεξαμεθαζόνη, χωρίς κλινικές εκδηλώσεις υπερκορτιζολαιμίας. Το κλινικό φάσμα της νόσου κυμαίνεται από ασυμπτωματικές μέχρι σοβαρές περιπτώσεις υπερανδρογονισμού, καταβολής ή/και υπέρτασης (9-15).

 


Εικόνα 2: Απεικόνιση των μεταλλάξεων στο γονίδιο NR3C1 που προκαλούν σύνδρομο «Χρούσος».

 

Το σύνδρομο «Χρούσος» προκαλείται από μεταλλάξεις του γονιδίου NR3C1, οι οποίες διαταράσσουν έναν ή περισσότερους από τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, μεταβάλλοντας την ευαισθησία των ιστών στις στεροειδείς αυτές ορμόνες (Εικόνα 2) (9-15). Η ομάδα του Καθηγητή κυρίου Γεώργιου Π. Χρούσου έχει ταυτοποιήσει τις περισσότερες μεταλλάξεις του γονιδίου NR3C1 που έχουν περιγραφεί παγκοσμίως και έχει προσδιορίσει τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης των μεταλλαγμένων υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών εφαρμόζοντας τεχνικές μοριακής και δομικής βιολογίας (9-15).

Κλινική εικόνα και διαγνωστική προσέγγιση

Το σύνδρομο «Χρούσος» έχει ευρύ κλινικό φάσμα, το οποίο κυμαίνεται από ασυμπτωματικές περιπτώσεις μέχρι κλινικές εκδηλώσεις περίσσειας αλατοκορτικοειδών ή/και ανδρογόνων (9-15). Οι κλινικές εκδηλώσεις υπερέκκρισης αλατοκορτικοειδών περιλαμβάνουν την υπέρταση και την υποκαλιαιμική αλκάλωση. Οι κλινικές εκδηλώσεις υπερέκκρισης ανδρογόνων περιλαμβάνουν αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα σε καρυοτυπικά θήλεα βρέφη κατά τη γέννηση, πρώιμη ήβη που δεν εξαρτάται από τις γοναδοτροπίνες, ακμή, υπερτρίχωση και υπογονιμότητα και στα δύο φύλα, ανδρικού τύπου αλωπεκία και διαταραχές εμμήνου ρύσεως στις γυναίκες, και ολιγοσπερμία στους άνδρες. Τέλος, οι κλινικές εκδηλώσεις ανεπαρκούς δράσης των γλυκοκορτικοειδών είναι σπάνιες. Το ευρύ αυτό κλινικό φάσμα του συνδρόμου «Χρούσος» αποδίδεται στην ποικίλου βαθμού ανταπόκριση των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή, αλατοκορτικοειδή και ανδρογόνα, καθώς και σε γενετικούς και επιγενετικούς παράγοντες, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη και η σπλαχνική παχυσαρκία (9-15).

Κατά την λεπτομερή λήψη ατομικού και οικογενειακού ιστορικού, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη έμφαση σε κλινικές εκδηλώσεις που υποδηλώνουν μεταβολές στην ενεργότητα του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων. Συμπτώματα όπως σπασμοί, κεφαλαλγία ή διαταραχές όρασης θα πρέπει να αξιολογούνται. Στις γυναίκες, η συχνότητα των καταμηνίων κύκλων θα πρέπει να καταγράφεται, ενώ στα παιδιά θα πρέπει να αξιολογείται η αύξηση και η εφηβεία. Κατά την κλινική εξέταση, θα πρέπει να αξιολογηθούν σημεία αυξημένων συγκεντρώσεων αλατοκορτικοειδών ή/και ανδρογόνων (π.χ. υπέρταση, υπερτρίχωση) (9-15).

Οι ασθενείς με σύνδρομο «Χρούσος» έχουν υψηλές πρωινές συγκεντρώσεις κορτιζόλης ορού και αυξημένη ελεύθερη κορτιζόλη ούρων 24ώρου χωρίς κλινικές εκδηλώσεις υπερκορτιζολαιμίας. Κατά συνέπεια, ο προσδιορισμός της ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου σε δύο ή τρεις συνεχόμενες μέρες είναι πολύ σημαντικός για τη διάγνωση (9-15). Επιπρόσθετα, ο ενδοκρινολογικός έλεγχος θα πρέπει να περιλαμβάνει μέτρηση ενεργότητας ρενίνης στο πλάσμα, αλδοστερόνης ορού, ανδρογόνων, ολικής χοληστερόλης, HDL, LDL, τριγλυκεριδίων, καθώς και γλυκόζης και ινσουλίνης νηστείας. Προκειμένου να αξιολογηθεί ο βαθμός αντίστασης του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων στα γλυκοκορτικοειδή, οι ασθενείς με σύνδρομο «Χρούσος» θα πρέπει να υποβάλλονται στη δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη. Για τον σκοπό αυτό, χορηγείται από το στόμα δεξαμεθαζόνη σε αυξανόμενες δόσεις των 0.3, 0.6, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5 και 3.0 mg και το επόμενο πρωί μετρώνται οι συγκεντρώσεις κορτιζόλης και δεξαμεθαζόνης ορού (9-15). Οι συγκεντρώσεις δεξαμεθαζόνης θα πρέπει να μετρώνται για να αποφευχθεί ο κίνδυνος μη συμμόρφωσης του ασθενούς στη χορηγούμενη δόση ή η πιθανότητα αυξημένης κάθαρσης του φαρμάκου.

Για την επιβεβαίωση της διάγνωσης, απαιτείται η διενέργεια δοκιμασιών πρόσδεσης στη δεξαμεθαζόνη και ενσωμάτωσης της θυμιδίνης στα περιφερικά λεμφοκύτταρα του ασθενούς και ενός φυσιολογικού μάρτυρα (9-15). Στο σύνδρομο «Χρούσος», η ικανότητα πρόσδεσης του μεταλλαγμένου υποδοχέα των λεμφοκυττάρων στη δεξαμεθαζόνη είναι μειωμένη σε σύγκριση με τον μάρτυρα όταν η μετάλλαξη βρίσκεται στην περιοχή πρόσδεσης του υποδοχέα με την ορμόνη, ενώ οι δοκιμασίες ενσωμάτωσης θυμιδίνης δείχνουν αντίσταση στην επαγώμενη από δεξαμεθαζόνη καταστολή της ενσωμάτωσης θυμιδίνης μετά από διέγερση με φυτοαιμαγλουτινίνη. Τέλος, η αλληλούχηση της κωδικοποιού περιοχής του γονιδίου NR3C1 μπορεί να αναδείξει σημειακή μετάλλαξη. Αξίζει να αναφερθεί ότι υπάρχουν περιπτώσεις ασθενών στους οποίους δεν βρέθηκε μετάλλαξη του γονιδίου του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (9-15).

Θεραπεία

Στους ασθενείς με σύνδρομο «Χρούσος» χορηγούνται υψηλές δόσεις συνθετικών γλυκοκορτικοειδών, όπως δεξαμεθαζόνη (1-3 mg άπαξ), με σκοπό την ελάττωση της αυξημένης έκκρισης της ACTH προκειμένου να κατασταλεί η υπερέκκριση των αλατοκορτικοειδών ή/και των ανδρογόνων (9-15). Η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να ρυθμίζεται προσεκτικά προκειμένου να καταστέλλεται επαρκώς ο άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων για να αποφεύγεται η ανάπτυξη ACTH-εξαρτώμενων αδενωμάτων. Η θεραπεία με υψηλές δόσεις δεξαμεθαζόνης έχει ως αποτέλεσμα τη βελτίωση των κλινικών εκδηλώσεων του συνδρόμου «Χρούσος» και την επαναφορά των συγκεντρώσεων ACTH και ανδρογόνων στα φυσιολογικά επίπεδα (9-15).

Συμπεράσματα

Το σύνδρομο «Χρούσος» είναι μια σπάνια πάθηση που χαρακτηρίζεται από μερική, γενικευμένη αντίσταση των ιστών-στόχων στα γλυκοκορτικοειδή λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο NR3C1. Το ευρύ κλινικό φάσμα και η δυσκολία να τεθεί η διάγνωση συμβάλλουν στη χαμηλά αναφερόμενη συχνότητα του συνδρόμου. Συνιστούμε μέτρηση της ελεύθερης κορτιζόλης ούρων 24ώρου και αλληλούχηση του γονιδίου NR3C1 σε ασθενείς με υπερανδρογοναιμία ή/και υπέρταση αγνώστου αιτιολογίας. Η θεραπεία συνίσταται σε χορήγηση υψηλών δόσεων δεξαμεθαζόνης, οι οποίες θα πρέπει να ρυθμίζονται προσεκτικά προκειμένου να επιτευχθεί βέλτιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα και ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών των συνθετικών γλυκοκορτικοειδών.

 

 

 

*Νικόλας Χρ. Νικολαΐδης, MD, PhD

Ειδικευόμενος Παιδιατρικής, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών,

Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία».

Επιστημονικός Συνεργάτης Εργαστήριο Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Κέντρο Κλινικής Έρευνας, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών.

 

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, MD, MSc, PhD, MRCP(UK), CCST(UK)

Καθηγήτρια Παιδιατρικής - Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Α’ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Η Αγία Σοφία»

& Εργαστήριο Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Κέντρο Κλινικής Έρευνας,

Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών.

 

Βιβλιογραφία

1. Chrousos GP, Kino T. Glucocorticoid signaling in the cell. Expanding clinical implications to complex human behavioral and somatic disorders. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1179:153-66.

2. Chrousos GP, Charmandari E, Kino T. Glucocorticoid action networks–an introduction to systems biology. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 89:563–564.

3. Chrousos GP. The glucocorticoid receptor gene, longevity, and the complex disorders of Western societies. Am. J. Med. 2004; 117:204–207.

4. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353:1711-23.

5. Nicolaides NC, Galata Z, Kino T, Chrousos GP, Charmandari E. The human glucocorticoid receptor: Molecular basis of biologic function. Steroids 2010;75:1-12.

6. Lu NZ, Cidlowski JA. Translational regulatory mechanisms generate N-terminal glucocorticoid receptor isoforms with unique transcriptional target genes. Mol Cell 2005; 18:331-342.

7. Chrousos GP, Kino T. Intracellular glucocorticoid signaling: A formerly simple system turns stochastic. Sci STKE. 2005;(304):pe48.

8. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol 2009;5:374-381.

9. Charmandari E, Kino T. Chrousos syndrome: a seminal report, a phylogenetic enigma and the clinical implications of glucocorticoid signaling changes. Eur J Clin Invest 2010; 40:932-942.

10. Nicolaides NC, Charmandari E. Chrousos syndrome: from molecular pathogenesis to therapeutic management. Eur J Clin Invest 2015; 45:504-514.

11. Charmandari E. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res Paediatr 2011; 76:145-155.

12. Charmandari E. Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity: the end-organ involvement in the stress response. Sci Signal 2012; 5:pt5.

13. Charmandari E, Kino T, Chrousos GP. Primary generalized familial and sporadic glucocorticoid resistance (Chrousos syndrome) and hypersensitivity. Endocr Dev 2013; 24:67-85.

14. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1563-72.

15. Chrousos G. Q&A: primary generalized glucocorticoid resistance. BMC Med 2011; 9: 27.

Επιμέλεια άρθρου: Ρούλα Σκουρογιάννη

<< Επιστροφή στην λίστα

© BIO | info@biomagazine.gr

Powered by CreativeWorks