A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Only variable references should be returned by reference

Filename: core/Common.php

Line Number: 257

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: core/Security.php

Line Number: 188

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: libraries/Session.php

Line Number: 672

BIO Magazine - Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: To Πρότυπο Πολυοργανικό Αυτοάνοσο Νόσημα Δεκέμβριος 2015
Δεκέμβριος 2015 No38

BIO Health

Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: To Πρότυπο Πολυοργανικό Αυτοάνοσο Νόσημα
Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος: To Πρότυπο Πολυοργανικό Αυτοάνοσο Νόσημα

Τα αυτοάνοσα νοσήματα εμφανίζονται όταν -για άγνωστη αιτιολογία- το ανοσοποιητικό σύστημα στρέφεται εναντίον του ίδιου του οργανισμού.

Όπως είναι γνωστό, ο ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος είναι να μας προστατεύει απέναντι σε οποιοδήποτε ξένο σώμα προσπαθεί να εισέλθει στον οργανισμό μας, όπως ιούς, μικρόβια κ.α. Στην περίπτωση των αυτοάνοσων νοσημάτων, το ανοσοποιητικό κάνει ακριβώς το αντίθετο. Πρόκειται για την ακριβώς αντίθετη περίπτωση της ανοσολογικής ανεπάρκειας, η οποία προκαλείται από υπολειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.

Από τα πιο κοινά αυτοάνοσα νοσήματα είναι ο Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ), ο οποίος επηρεάζει το δέρμα, τις αρθρώσεις, τα νεφρά, τον εγκέφαλο και άλλα όργανα. Την παρουσίαση της νόσου αλλά και τις καινοτόμες θεραπευτικές προσεγγίσεις που γίνονται και τις προσπάθειες πρόβλεψης του ΣΕΛ μας αναλύει στο ενδιαφέρον άρθρο που ακολουθεί ο ιατρός-ρευματολόγος, Καθηγητής Παθολογίας, κ. Δημήτρης Μπούμπας*.



Τι είναι ο ΣΕΛ

Ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), είναι η πιο χαρακτηριστική αυτοάνοση νόσος που προσβάλλει πολλαπλά όργανα («συστημικό» νόσημα). Προσβάλλει κυρίως νεαρές γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας και έχει εξαιρετικά «πρωτεϊκή» εμφάνιση, υποδυόμενος λοιμώδη, αιματολογικά ή νευρολογικά νοσήματα και ποικίλουσα βαρύτητα, που κυμαίνεται από ήπια έως σοβαρή, απειλητική για τη ζωή νόσο.

Διαγνωστικές δυσκολίες

Η διάγνωση γίνεται όταν συνυπάρχουν μια σειρά κλινικών και εργαστηριακών ευρημάτων με χαρακτηριστικά αυτοαντισώματα.


εικόνα 1. Αντιπυρηνικά αντισώματα (ΑΝΑ)

Σχεδόν όλοι οι άρρωστοι με Λύκο, έχουν χαρακτηριστικά αυτοαντισώματα (αντιπυρηνικά αντισώματα) (εικόνα 1), που ανιχνεύονται με διάφορες μεθόδους, όπως ο ανοσοφθορισμός και βοηθούν στη διάγνωση. Όμως, η διάγνωση του λύκου είναι κατά κύριο λόγο κλινική, με συστηματικό αποκλεισμό άλλων νοσημάτων που μοιάζουν με το Λύκο. Μερικές φορές όμως, αυτά τα αυτοαντισώματα (περίπου στο 10-20% των περιπτώσεων στα αρχικά στάδια της νόσου) μπορεί να απουσιάζουν (ΑΝΑ αρνητικός ΣΕΛ).

Λόγω της ποικιλίας των εκδηλώσεων και των πολλαπλών προσωπείων της νόσου, η πρώτη εκτίμηση μπορεί να γίνει από πολλαπλές ειδικότητες λιγότερο εξοικειωμένες με τη νόσο από ότι οι ρευματολόγοι και η διάγνωση να καθυστερήσει (Εικόνα 2).


εικόνα 2

Πώς εμφανίζεται η νόσος

Ο Λύκος, συνήθως, εμφανίζεται με πυρετό ή δεκατική πυρετική κίνηση και κακουχία, με  χαρακτηριστικά φωτοευαίσθητα εξανθήματα (ερύθημα χρυσαλίδος, υποξύ δερματικό και δισκοειδή λύκο) (εικόνα 3).    

 

 
   

                                                                                                            

 

                                                                                         

              εικόνα 3: δερματικά εξανθήματα Λύκου (ερύθημα  χρυσαλίδος)

 

 Μπορεί επίσης, να εκδηλωθεί με έλκη στόματος και αρθρίτιδες (εικόνα 4).     

 

εικόνα 4: Χαρακτηριστική όψη αρθρίτιδας άνω άκρου πάσχουσας από Λύκο .

Άλλες συχνές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν, λευκοπενίες ή θρομβοπενίες, αιμολυτική  αναιμία, θρομβώσεις, αυτόματες αποβολές, ορογονίτιδες (πλευρίτιδα ή περικαρδίτιδα), νεφρίτιδα, νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις (όπως σοβαρή κατάθλιψη, ψύχωση, σπασμούς, αγγειακά εγκεφαλικά) και φαινόμενο Raynaud (εικόνα 5).

 

εικόνα 5: φαινόμενο Raynaud

 

Στο φαινόμενο Raynaud, μετά από έκθεση στο ψύχος ή συναισθηματική φόρτιση, εμφανίζεται επεισοδιακός αγγειόσπασμος στα δάκτυλα των χεριών και ποδιών και διαδοχικές εναλλαγές λευκού, κυανωτικού και ερυθρού χρώματος συνοδευόμενες από πόνο, που διαρκούν συνήθως λίγα λεπτά.

 

Ελλάδα και ΣΕΛ: Επιδημιολογία, φορτίο νόσου και θεραπεία

Στη χώρα μας, υπάρχουν περίπου 8-10.000 ασθενείς με ΣΕΛ, κυρίως νέες γυναίκες (7 γυναίκες για κάθε 1 άνδρα). Ειδικότερα στη Κρήτη, το Αρχείο Καταγραφής της Πανεπιστημιακής Ρευματολογικής Κλινικής «ΛΗΤΩ», με χρηματοδότηση από το Πρόγραμμα Αριστεία της Γενικής Γραμματείας Έρευνας και Τεχνολογίας (ΓΓΕΤ), κατέγραψε 750 ασθενείς σε πληθυσμό 650.000 κατοίκων1. Από αυτούς, 20% είχαν σοβαρό Λύκο και χρειάσθηκαν υψηλές δόσεις κορτιζόνης και άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (μεθοτρεξάτη, αζαθειοπρίνη, μυκοφαινολικό οξύ, κυκλοφωσφαμίδη). Οι υπόλοιποι ασθενείς, συνήθως, θεραπεύονται με χαμηλές δόσεις κορτιζόνης και υδροξυχλωροκίνη. Οι παρενέργειες της κορτιζόνης είναι πολλές και σοβαρές και η σύγχρονη τάση είναι να μειώνεται η δόση τους στο ελάχιστο δυνατό (περίπου 5 mg πρεδνιζόνης κάθε πρωί).

 

Όσον αφορά το φορτίο της νόσου, η μελέτη LYCOS που έγινε σε έξι Πανεπιστημακές Κλινικές σε όλη την Ελλάδα, έδειξε υψηλό κόστος της θεραπείας του σοβαρού Λύκου (περίπου 20% των αρρώστων) με μέσο όρο άμεσων δαπανών 3.147 Ευρώ/ έτος2 . Η μελέτη έδειξε, επίσης, ότι περίπου το 30% από αυτούς τους ασθενείς έχουν σημαντική υπολειπόμενη νόσο παρά τη μέγιστη συμβατική θεραπεία και είναι υποψήφιοι για καινοτόμες θεραπείες που έχουν εγκριθεί για τη νόσο, όπως η μπελιμουμάμπη (belimumab) που εξουδετερώνει το μόριο BAFF, έναν τροφικό παράγοντα των λεμφοκυττάρων, ο οποίος συντηρεί στη ζωή τα αυτοδραστικά Β λεμφοκύτταρα.    

Για τη διάγνωση, παρακολούθηση και θεραπεία του Λύκου έχουμε αναλάβει Πανευρωπαϊκές πρωτοβουλίες, συντονίζοντας μία ομάδα Ευρωπαίων ειδικών στη νόσο και έχουμε δημοσιεύσει τεκμηριωμένες συστάσεις3 για να υποβοηθήσουν το έργο των ιατρών.

Πού οφείλεται η νόσος

Η τρέχουσα άποψη είναι ότι σε ανθρώπους με γενετική προδιάθεση στο να αντιδρά πιο έντονα το ανοσιακό σύστημα ή να μην απενεργοποιείται αποτελεσματικά μετά από διέγερση, περιβαλλοντικά ερεθίσματα όπως οι λοιμώξεις, η υπεριώδης ακτινοβολία, ορισμένα φάρμακα ή χημικές ουσίες, ενεργοποιούν τα ανοσοκύτταρα και παράγουν παθογόνα αντισώματα που στρέφονται κατά συστατικών του σώματος ή εκκρίνονται ουσίες (κυτταροκίνες) με φλεγμονώδη («φλογιστική») δράση. Η συμβολή του περιβάλλοντος υπολογίζεται στο 70%, ενώ της γενετικής προδιάθεσης στο 30%.

 

Σημασία αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος-γονιδιώματος

Πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει τη σημασία αυτής της αλληλεπίδρασης περιβάλλοντος-γονιδιώματος που δρουν συνεργικά στο να προκαλέσουν τη νόσο. Τεχνολογίες υψηλής απόδοσης (-omics), όπως για παράδειγμα πανγονιδιωματικές μελέτες συσχετισμού και μικροσυστοιχίες DNA και miRNA) έχουν αναδείξει μια σειρά γονιδίων που μπορεί να αποτελέσουν θεραπευτικό στόχο (εικόνα 6).

 

εικόνα 6: Ανάλυση του μυελού των οστών ασθενών με ΣΕΛ με μικροσυστοιχίες DNA

Οι ασθενείς με ενεργό νόσο έχουν αυξημένη έκφραση γονιδίων που συμμετέχουν στην ενεργοποίηση των λευκών αιμοσφαιρίων4.

Χρησιμοποιώντας αυτά τα δεδομένα έχουμε κατασκευάσει το δίκτυο των γονιδίων που εμπλέκονται στη νόσο και τις δυνητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ τους (εικόνα 7).

 


εικόνα 7: Δίκτυο γονιδίων που υπεισέρχονται στην παθογένεια του Λύκου4

Καινοτόμες, συστηματικές ερευνητικές προσεγγίσεις στο ΣΕΛ

Όπως ήδη αναφέραμε, το 30% της αιτιολογίας της εμφάνισης της νόσου οφείλεται σε κληρονομικούς παράγοντες. Σε αυτή την κατεύθυνση, ερευνητικές ομάδες όπως η δική μας, θέτουν στο μικροσκόπιο τον εκφραστή της κληρονομικότητας, δηλαδή το γονιδίωμα με τα στοιχεία και τους μηχανισμούς ρύθμισής του. Οι τεχνολογίες αλληλούχισης νέας γενιάς (next generation sequencing) έχουν δώσει μεγάλη ώθηση σε αυτόν τον ερευνητικό τομέα. Στο εργαστήριο μας, στο Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών5 και στο Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας6, σε συνεργασία με την ομάδα του Εμμανουήλ Δερμιτζάκη, αναλύουμε και συγκρίνουμε γονιδιώματα υγιών και ασθενών με ΣΕΛ, προκειμένου να αποκαλύψουμε νέες περιοχές που περιλαμβάνουν μεταλλαγές και νέα γονίδια που συμβάλλουν στη συχνότητα εμφάνισης της νόσου7 .  Ταυτοχρόνως, γίνεται προσπάθεια να καταγραφεί το σύνολο των μεταγράφων RNA (transcriptome) σε ασθενείς, για να  εντοπίσουμε τα σημαντικά γονίδια των οποίων η έκφραση αλλάζει όταν κάποιος νοσεί. Στην προσπάθεια αυτή, αναλύουμε νέους διαφορετικούς τύπους RNA που πιθανόν να παίζουν σημαντικό ρόλο και που μία δεκαετία πριν δεν είχαν καν περιγραφεί. Οι μηχανισμοί, μέσα από τους οποίους ρυθμίζεται η έκφραση του γονιδιώματος στον εκάστοτε οργανισμό και κυτταρικό τύπο (πχ. μεθυλίωση του DNA, ιστονικές τροποποιήσεις), αποτελούν επίσης αντικείμενο μελέτης στο ΣΕΛ.

 

Υπάρχουν δύο στοιχεία που κάνουν τη μελέτη της νόσου περίπλοκη και συνάμα ελκυστική και αποκαλυπτική. Το πρώτο είναι ότι οι προσπάθειες καταγραφής του γονοδιώματος και της επιγενετικής που καθορίζει την έκφραση του, γίνεται πλέον σε ολόκληρη την έκταση του γονιδιώματος (whole genome studies) και συνεπώς είναι πολυεπίπεδες. Το βάθος ανάλυσης αυξάνεται συνεχώς, αποκαλύπτοντας νέα ευρήματα και μηχανισμούς, που στο παρελθόν αδυνατούσαμε να μελετήσουμε. Το δεύτερο σημείο, είναι ότι το αντικείμενο μελέτης, από μοριακής πλευράς, είναι σύνθετο, καθώς συμμετέχει πλήθος κυτταρικών τύπων, ο καθένας δε με διαφορετικό τρόπο. Συγκεκριμένα, στο ΣΕΛ συμμετέχουν τα περισσότερα από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως τα Β-κύτταρα, τα Τ-κύτταρα, τα μακροφάγα, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κλπ. Αποτελεί πρόκληση να καταγράψει κανείς τη μοριακή ταυτότητα όλων αυτών των κυτταρικών τύπων και να αποσαφηνίσει την ανομοιογένεια που υπάρχει και μεταξύ διαφορετικών υπότυπων αλλά και μέσα στον ίδιο κυτταρικό πληθυσμό.

Λόγω της πολυπλοκότητος της νόσου, πολλές ερευνητικές ομάδες, όπως η δική μας, χρησιμοποιούν οργανισμούς μοντέλα όπως είναι το ποντίκι, προκειμένου να μελετήσουν σε ένα πειραματικό πρότυπο την αιτιοπαθογένεια της και νέους θεραπευτικούς στόχους. Στο εργαστήριο μας, συντηρούνται μοντέλα ποντικών που νοσούν από Λύκο και εμφανίζουν πολλά συμπτώματα παρόμοια με αυτά των ανθρώπων, όπως η νεφρίτιδα. Λόγω της εξελικτικής απόστασης των δύο οργανισμών και της ευκολίας μοριακών χειρισμών, πολλά από τα ευρήματα στους ποντικούς παρέχουν στοιχεία για τη μελέτη στους ανθρώπους ή αποκαλύπτουν νέα εναρκτήρια σημεία έρευνας. Τα τελευταία χρόνια, καταγράφονται μελέτες που αφορούν τη φλεγμονή και την απορρύθμιση του ανοσολογικού συστήματος σε άλλους οργανισμούς μοντέλα, όπως στο zebrafish και που στο μέλλον μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμα εργαλεία στην έρευνα του ΣΕΛ.

Μελλοντικές προοπτικές

Εκτός από καινοτόμα φάρμακα, όπως η ριτουξιμάμπη (rituximab), η οποία δεν έχει λάβει ακόμα ένδειξη για τη θεραπεία του λύκου αλλά χρησιμοποιείται σε ανθεκτικές περιπτώσεις, και η μπελιμουμάμπη (belimumab) που έχει ήδη εγκριθεί, τουλάχιστον πέντε νέες θεραπείες βρίσκονται σε μελέτες φάσης 2, 3 ή 4. Οι θεραπείες αυτές αναστέλλουν φλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως η ιντερλευκίνη 6 και η ιντερφερόνη α ή άλλα μόρια του ανοσιακού συστήματος, όπως συνδιεγερτικά μόρια, κινάσες κλπ.

 

lupus clinics

Μια άλλη προσπάθεια, που συντονίζουμε αυτή τη στιγμή σε Ευρωπαϊκό επίπεδο,  είναι η δημιουργία οργανωμένων κέντρων με διεπιστημονική στελέχωση (lupus clinics) για τη θεραπεία του σοβαρού λύκου (περίπου 2.000 ασθενείς στη χώρα μας). Στην Ελλάδα, μια τέτοια προσπάθεια γίνεται στη Μονάδα Ρευματολογίας-Κλινικής Ανοσολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο «Αττικόν», όπου παθολόγοι διαφορετικών εξειδικεύσεων συνεργάζονται με δερματολόγους, νευρολόγους, γυναικολόγους, παιδιάτρους και ψυχιάτρους, αντιμετωπίζοντας τα ποικίλα προβλήματα που προκαλεί η νόσος8 .

Μελλοντικός στόχος η πρόβλεψη

Για το απώτερο μέλλον, οι προσπάθειες στρέφονται στην πρόληψη του Λύκου. Ειδικότερα, επειδή 3-5 χρόνια πριν εμφανιστούν οι πρώτες εκδηλώσεις του λύκου, εμφανίζονται τα αυτοαντισώματα της νόσου στο αίμα, αναζητούνται ήπια, μη τοξικά φάρμακα, όπως για παράδειγμα η ασπιρίνη στα αγγειακά συμβάματα, που μπορεί να μειώσουν την πιθανότητα εκδήλωσης συμπτωμάτων σε ασθενείς με προδιάθεση να αναπτύξουν τη νόσο (όπως άτομα με αυτοαντισώματα σε τυχαίο έλεγχο και οικογενειακό ιστορικό ή ανθρώποι με μεμονωμένες εκδηλώσεις του λύκου, στο δέρμα, αρθρώσεις, αίμα κλπ).

 

*άρθρο των: Δημήτριου Τ. Μπούμπα, ιατρού-ρευματολόγου, Καθηγητή Παθολογίας και Άγγελου Μπανού, Μεταδιδακτορικού Υπότροφου, Μονάδα Ρευματολογίας-Κλινικής Ανοσολογίας , Δ΄ Πανεπιστημιακή Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή ΕΚΠΑ, Νοσοκομείο «Αττικόν» & Εργαστήριο Αυτοανοσίας και Φλεγμονής, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών Ακαδημίας Αθηνών και Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, Ίδρυμα Τεχνολογίας Έρευνας Κρήτης.

 

1: Γεργιανάκη και συνεργάτες

2: Μπερτσιάς και συνεργάτες

3: EULAR SLE study group, www.eular.org

4: Νάκου και συνεργάτες

5: Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών, www.bioacademy.gr

6: Ινστιτούτο Μοριακής Βιολογίας και Βιοτεχνολογίας, www.imbb.forth.gr

7: Μπερτσιάς και συν. και Φράγκου και συν.

8 : www.autoanosia.gr  

Επιμέλεια άρθρου: Ρούλα Σκουρογιάννη

<< Επιστροφή στην λίστα

© BIO | info@biomagazine.gr

Powered by CreativeWorks