A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Only variable references should be returned by reference

Filename: core/Common.php

Line Number: 257

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: core/Security.php

Line Number: 188

A PHP Error was encountered

Severity: Warning

Message: Cannot modify header information - headers already sent by (output started at /home/biomagaz/cwcms_core/system/core/Exceptions.php:185)

Filename: libraries/Session.php

Line Number: 672

BIO Magazine - Βιολογικοί παράγοντες στην παιδική φλεγμονώδη νόσο του εντέρου Δεκέμβριος 2015
Δεκέμβριος 2015 No38

BIO Health

Βιολογικοί παράγοντες στην παιδική φλεγμονώδη νόσο του εντέρου
Βιολογικοί παράγοντες στην παιδική φλεγμονώδη νόσο του εντέρου

H φλεγμονώδης νόσος του εντέρου αποτελεί γεγονός και είναι το βασικό πρόβλημα στην παιδιατρική γαστεντερολογία. Η συχνότητα της νόσου διεθνώς είναι περίπου 5 στα 100.000 παιδιά, με υπεροχή της νόσου του Crohn που συνεχώς αυξάνει σε συχνότητα, όπως επίσης και της απροσδιόριστης κολίτιδας που συνεχώς αυξάνει. Γεγονός είναι ότι από τους ενήλικες 1 στους 4 θα έχει έναρξη της νόσου στην παιδική ηλικία. Υπάρχουν 3 νόσοι, η νόσος του Crohn, η ελικώδης κολίτις και μία ενδιάμεση, η απροσδιόριστη, που έχει χαρακτηριστικά και από την ελικώδη κολίτιδα και από την νόσο του Crohn.

Η συχνότητα της νόσου στην χώρα μας δεν είναι γνωστή εκτός από τους ενηλίκους στην Κρήτη και στην περιοχή της Ηπείρου. Και δεν είναι επίσης γνωστή στα παιδιά στην χώρα μας. Θα μπορούσαμε να σας μεταφέρουμε την εμπειρία μας από τα παιδιά που νοσηλεύτηκαν τα τελευταία 27 χρόνια στην πρώτη παιδιατρική κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών. Υπερτερεί η ελικώδης κολίτις. Περίπου 10% έχουμε παιδιά με απροσδιόριστη και 30% με νόσο του Crohn. 

Όμως, όπως και διεθνώς τα τελευταία χρόνια βλέπουμε σημαντική πτώση της ελικώδους κολίτιδας και ραγδαία αύξηση της νόσου του Crohn και της απροσδιόριστης κολίτιδας. Η αιτιολογία δεν είναι ακόμα ξεκαθαρισμένη, πάντως θεωρείται, τουλάχιστον για σήμερα, ότι υπεισέρχονται γενετικοί, περιβαλλοντικοί και ανοσολογικοί παράγοντες. Οι κυτταροκίνες παίζουν σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της νόσου. Η φλεγμονή θεωρείται αποτέλεσμα διαταραχής ισορροπίας μεταξύ προφλεγμονοδών και αντιφλεγμονοδών κυτταροκινών. 

Η πολυπλοκότητα της αιτιοπαθογένειας όπου υπεισέρχονται γενετικοί παράγοντες, περιβάλλον, μικρόβια, μη ανοσολογικοί μηχανισμοί, έχει ως αποτέλεσμα μέσω κοινών και άλλων ευροπεπτιδίων να προκληθεί η εντερική φλεγμονή. Η κλινική εικόνα ποικίλει μεταξύ ελικώδους κολίτιδας και νόσου του Crohn. Γεγονός είναι ότι ειδικά στην νόσο του Crohn, μπορεί η διάγνωση να καθυστερήσει μέχρι 11 χρόνια. Υπάρχουν εξωεντερικές, γύρω στο 1/4 εκδηλώσεις στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες, την καθυστέρηση στην ανάπτυξη και στην ενίβωση. Η πτώση, η καθυστέρηση στην αύξηση του ύψους και του βάρους με την κλινική και την ενδοσκοπική εικόνα, δίνουν πραγματικά το μέγεθος του προβλήματος της φλεγμονώδης νόσου του εντέρου στα παιδιά. 

Η νόσος του Crohn στα παιδιά, όπως και στους ενηλίκους μπορεί να είναι φλεγμονώδης, στενωτική ή να προκαλεί συρίγγια. Η διάγνωση τίθεται από την κλινική εικόνα. Μπορεί να υπάρχουν άφθες ή στην περιπρωκτική/πρωκτική περιοχή βλάβες σε συνδυασμό με την ενδοσκοπική εικόνα και την ιστολογική. Το πρόβλημα στα παιδιά είναι ότι πολλές φορές δεν μπορούν να έχουν συμμόρφωση με την θεραπεία. Αυτό συμβαίνει λόγω δυσκολίας στο να δεχθούν πολλές φορές την θεραπεία, της βαρύτερης και συνήθως ανθεκτικής στη θεραπεία νόσο, του προβλήματος της καθυστέρησης βάρους και ύψους, της μακροχρονιότητας της νόσου, των επιπλοκών από την νόσο και από τις θεραπείες και του κινδύνου για κακοήθεια λόγω της μακροχρονιότητας. 

Ο σκοπός της θεραπείας είναι να προκαλέσουμε ύφεση, να προλάβουμε τις υποτροπές να πετύχουμε έγκαιρη παρέμβαση, ούτως ώστε να έχουμε καλό ανάστημα στην ενήλικο ζωή και να προβλέψουμε ούτως ώστε να έχουμε καλή ενίβωση, να μην έχουμε παρενέργειες από την μακροχρόνια θεραπεία. Βέβαια όλα αυτά πληρώνονται με μία θεραπεία που μπορεί να είναι περισσότερο του ενός φαρμάκου. 

Η θεραπεία μπορεί να είναι σιτιστική, φαρμακευτική, χειρουργική και ψυχολογική υποστήριξη που είναι ένας σημαντικός παράγοντας ειδικά στα παιδιά, στους εφήβους που πραγματικά ζουν ένα δράμα. Η καθυστέρηση στην ανάπτυξη είναι ένα πολύ συχνό φαινόμενο. Ο υποσιτισμός είναι το αποτέλεσμα ποικίλων παραγόντων. Υπάρχει δυσαπορρόφηση, υπάρχουν αυξημένες ανάγκες λόγω της φλεγμονής και της εφηβείας, μικρότερη ποσότητα λήψης τροφής και μεγάλες απώλειες. Παράλληλα όμως είναι και η χορήγηση κορτικοειδών και η παρουσία, η παρέμβαση των κυτταροκινών. 

Τα φάρμακα δηλώνουν ένα πράγμα μόνο και αυτό είναι η δυσκολία στην αντιμετώπιση της νόσου στα παιδιά. Σε πάρα πολλές περιπτώσεις χρησιμοποιείται συνδυασμός φαρμάκων. Περίπου τα 3/4 των παιδιών χρειάζονται κορτικοειδή. Περίπου τα μισά χρειάζονται ανοσορυθμιστές, αζεθοπρίνη, μερκατοπορίνη, κυκλοσπορίνη, τακρόλυμος, ινφλίξιμα, τα 2/3 εντερική σίτιση και 10% χειρουργική παρέμβαση. 

Σαν ενίσχυση της προσπάθειας και της αδυναμίας μας, ήρθαν οι βιολογικοί παράγοντες. Περισσότερο δοκιμασμένο είναι το infliximab, χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα, ενώ το adalimumab έχει χρησιμοποιηθεί σε ελάχιστες περιπτώσεις στα παιδιά. Ο κύριος στόχος είναι να υπάρχει πλήρης και σταθερή ύφεση του βλεννογόνου. Ο στόχος των αντισωμάτων αυτών είναι τα ένζυμα, τα κύτταρα και οι πρωτεΐνες. Εκτός από το κόστος, χρησιμοποιώντας τους βιολογικούς παράγοντες στα παιδιά, μπορεί να επιτευχθεί η ύφεση, αν είναι αποτελεσματικό το φάρμακο και να έχουμε μακροχρόνια ασφάλεια. 

Ο μηχανισμός δράσης των αντισωμάτων είναι να δρουν στα ελεύθερα και στα προσκολημμένα κύτταρα TNF. Στα παιδιά χρησιμοποιείται στην Ελλάδα τουλάχιστον εδώ και 8 χρόνια αλλά επίσημα η άδεια για παιδιά δόθηκε για το infliximab πριν από μερικούς μήνες. Η πιο προγραμματισμένη πολυκεντρική προοπτική μελέτη είναι η Αμερικανική REACH που περιέλαβε περίπου 120 παιδιά που δοκίμασαν το infliximab και είδαν ότι οι παρενέργειες ήταν αμελητέες και είχε αποτελεσματικότητα περίπου 85%. Οι ενδείξεις είναι σαφείς. Στα παιδιά η αρχή γίνεται όταν αποτύχουν τα άλλα φάρμακα όπως συνιστάται σε αρκετές περιπτώσεις στους ενηλίκους. 

Οι ενδείξεις είναι όταν δεν επιτυγχάνεται κλινική ανταπόκριση στην συμβατική θεραπεία, όταν υπάρχουν συρίγγια στην νόσο του Crohn και επίσης στην ελικώδη κολίτιδα όταν δεν επιτυγχάνουν τα άλλα θεραπευτικά σχήματα. Οι ασθενείς που θα έχουν ανταπόκριση τουλάχιστον στις 3 δόσεις θα πρέπει να έχουν μία θεραπεία συντήρησης. Η δόση χορηγείται σε 5mg σε 6 δόσεις και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες. Γίνεται αρκετά καλά ανεκτή στα παιδιά. Σε ένα ποσοστό 23% υπάρχουν αλλεργικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της έγχυσης. Ένα πρόβλημα είναι η δημιουργία αντιχιμαιρικών αντισωμάτων, όμως τουλάχιστον στα παιδιά η σύγχρονη χορήγηση των ανοσοτροπικών φαρμάκων όπως της αζεθοπρίνης (που συνήθως προηγείται για μήνες ή και χρόνια) μειώνει τον κίνδυνο. 

Η βελτίωση είναι γεγονός μέσα σε 4 εβδομάδες μετά την έγχυση του infliximab. Το φάρμακο χορηγήθηκε σε 21 παιδιά, ηλικίας 3-13 χρονών που ήταν σε πραγματικά απελπιστική κατάσταση. Χορηγήθηκαν από 1-15 εγχύσεις, σύνολο 122 εγχύσεις και υπήρξε ανταπόκριση σε 17 από τα 21 παιδιά. Τα 4 παιδιά που δεν ανταποκρίθηκαν κατέληξαν σε κολεκτομή και είχαμε αντιδράσεις αλλεργικές μόνο σε δύο περιπτώσεις. Εν τούτοις ένα σημαντικό πρόβλημα που προκάλεσε μεγάλο σκεπτικισμό, ήταν η ξαφνική αύξηση ενός σπανιότατου νοσήματος, του ηπατοσπληνικού ΤSL λεμφώματος. 

Παρατηρήθηκε κατ’ εξοχήν σε παιδιά που είχαν πάρει αζεθοπρίνη ή μερκαπτοπορίνη. Δεν είναι γνωστό αν προδιαθεσικός παράγοντας ήταν η μακροχρόνια χορήγηση των ανοσοτροποιητών ή αν η σύγχρονη χορήγηση ή το ίδιο το infliximab ήταν η αιτία. Για αυτό στα πιο πολλά κέντρα, όταν χορηγούν, τουλάχιστον μετά από 6 μήνες την αζεθοπρίνη, ή σταματούν και δίνουν μόνο το infliximab, ή χορηγούν μεθοτρεξάτη μία φορά την εβδομάδα 10mgr υποδορίως. Η εξέλιξη της νόσου είναι οι υποτροπές και δυστυχώς κάθε υποτροπή είναι και σοβαρότερη. Μόνο το 10% των παιδιών θα έχουν μόνο ένα επεισόδιο και λιγότερο από 1% τη νόσο του Crohn. Τα υπόλοιπα παιδιά πραγματικά βασανίζονται. 

Και βέβαια ο υψηλός κίνδυνος για καρκίνο είναι η εκτεταμένη νόσος και η μακροχρόνια νόσος. Τα δύο αυτά χαρακτηριστικά υπάρχουν στα παιδιά, άρα είναι υποψήφιοι για κακοήθεια όταν γίνουν ενήλικες. Τα συμπεράσματα, τουλάχιστον για τα παιδιά, είναι ότι οι βιολογικοί παράγοντες, τουλάχιστον προς το παρόν χρησιμοποιούνται με κάπως συντηρητικό τρόπο και δεν είναι ακόμα γνωστό αν η χρήση των βιολογικών παραγόντων, μπορεί τελικά να τροποποιήσει την φυσική πορεία της νόσου, χρειάζονται περισσότερες μελέτες. 

Δε γίνεται να ξεκινάει κάθε παιδί που έχει τη νόσο του Crohn ή κολίτιδα με το βιολογικό παράγοντα και προς το παρόν η ένδειξη είναι να χορηγούμε όταν αποτύχουν όλα τα άλλα. Το πρόβλημα στα παιδιά είναι ότι υπάρχει αυξημένη συχνότητα στις πιο βαριές περιπτώσεις. Από μακροχρόνια εμπειρία πραγματικά είναι σοβαρότερη η νόσος από ό,τι στο παρελθόν και υπάρχουν ανθεκτικές περιπτώσεις, όπου χρησιμοποιούνται για μεγάλο διάστημα πολύ βαριά φάρμακα και όλες οι συντηρητικές θεραπείες σε αυτές τις περιπτώσεις είναι απογοητευτικές. Όσον αφορά  την πρόγνωση, κάθε παιδί έχει τη δική του. Η ελπίδα είναι να αναμένουμε τι θα δείξει η έρευνα για την θεραπεία της νόσου μελλοντικά και όπως είπε ο Ιπποκράτης, η πρόγνωση είναι το δυσκολότερο κομμάτι στην τέχνη της ιατρικής. 

Ελευθερία Ρώμα-Γιαννίκου

Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδιατρικής Γαστρεντερολογίας

Υπεύθυνη Γαστρεντερολογικού Τμήματος
Α' Παιδ/κής Κλινικής Πανεπιστημίου
Αθηνών

<< Επιστροφή στην λίστα

© BIO | info@biomagazine.gr

Powered by CreativeWorks